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    幹貨|有機溶劑對凍幹的影響

     更新時間:2024-02-28 點擊量:1132

    在凍幹工藝過程中,選擇適當的有機溶劑或潛溶劑係統有利於提高凍幹產品的質量和工藝優化。其優點主要有升華速率加快,縮短幹燥時間,提高預凍藥液的化學穩定性,通過提高藥物的潤濕性和在溶液中的溶解度來提高物質溶液的產量,改善複水重構性質,加強預凍物質液的無菌性。

    一、有機溶劑對凍幹冷凍過程的影響

    有機溶劑的濃度和種類影響製品幹燥前的冷凍性質,完1全凍結或不完1全凍結明顯影響冰的晶癖、幹燥速率、塌陷溫度、幹層的外觀、幹層的表麵積、重構性質等。不同的溶劑也影響藥物結晶度,如異丙醇可使頭孢唑啉鈉更容易形成高結晶度。


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    有機溶劑的加人會改變物料的凍結特性,如結晶性狀、玻璃化轉變溫度等,進而改變升華速率、凍幹品外觀及複水性等。不同的有機溶劑可能產生不同大小和形狀的晶體,高熔點的溶劑如叔丁醇會引起溶劑在溫度降低時,在冰層間結晶。叔丁醇可改變冰的晶癖,晶體大小隨著係統中叔丁醇的量而改變。有專家研究了蔗糖水溶液中加入叔丁醇後玻璃化轉變溫度的變化情況,發現溶液降溫時叔丁醇結晶不充分,引起玻璃化轉變溫度下降。另外,如果殘留在蔗糖中的叔丁醇凍幹後仍能保待無定形,在貯存過程中可能結晶,導致生物製品的不穩定。在升華幹燥前進行退火處理,可使降溫過程中沒來得及析出的成分充分結晶。采用退火技術可去除亞穩態晶體。

    通常,叔丁醇在3%~19%的濃度範圍可形成針狀結晶,這有利於製品的幹燥,因為針狀晶體升華後會形成一個更加疏鬆、抗性弱的骨架。其他溶劑如二甲基碳酸酯也有應用於產生低共熔固體(即冰、藥物、輔料相混合的固體有機溶劑)。

    但絕大多數的有機溶劑如甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、乙腈、二氯甲烷和甲基異丁基酮並不是以凍結狀態存在於凍幹層中,而是以殘留液形式存在於冷凍骨架中。研究顯示如果溶液中含有8%乙基醋酸鹽、10%二甲基碳酸鹽或10%的正丁醇會加快幹燥,但如含有10%的乙醇、10%的正丙醇或10%的甲醇時,幹燥會變慢,當乙醇增加到20%時,餅狀物會塌陷,幾乎不可能幹燥。另外,一些親水性溶劑如甲醇、乙醇在水中仍保留相當的一部分,僅在溫度降低時才部分凍結。

    由於有機溶劑的升華加熱溫度比冰低得多,所以有機溶劑存在的體係幹燥樣品時應避免輻射加熱,防止穩定波動以及不均一幹燥所帶來的影響。為避免溶劑回流,還應縮短灌裝和冷凍藥液的時間間隔。

    二、有機溶劑對升華速率的影響


    提高溶劑通過局部已幹層的傳質速率可提高製品的升華速率,因此縮短了凍幹周期的第一階段幹燥相。

    總阻力總阻力包括已幹層的總阻力、管形瓶/塞子的阻力及凍幹倉內阻力。其中最主要的阻力是藥品的阻力,占了總阻力的 90%。

    適當的有機溶劑會改變冰的晶癖和晶體大小,促進大針狀晶體的形成,由於升華過程中產生的已幹層孔徑增大而增大了已幹層的滲透性,故可極大加快溶劑總流量的速率而提高升華速率。

    有機溶劑可加快升華速率還因為它們的蒸汽壓比水高,這更有助於促進升華的進行。這是因為後者取決於蒸汽壓大小。經比較,采用叔丁醇作潛溶劑時,乳糖液(含5%叔丁醇溶液)、蔗糖溶液(10%的叔丁醇溶液)的凍幹速率均明顯變快,而且更易成功凍幹,其中蔗糖的幹燥時間可縮短為原來的一半,並提高了坍塌溫度。在常規抗生素慶大黴素的凍幹生產中,加入叔丁醇後,凍幹司從原來的39h減少至28h,而產品質量保持不變。目前叔丁醇/水的共溶劑已用於種注射劑的生產。


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    相比於一些有機溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮,正丁醇,或二氧雜環己烷等(這些溶劑不易凍結,在升華幹燥時由於溶劑沸騰和結塊坍塌而獲得不合格產品),叔丁醇容易冷凍,在第一階段幹燥中可保持冷凍狀態,並形成疏鬆多孔的結構,減少了水蒸氣的流動阻力,這有利於水的蒸發。

    此外,叔丁醇在5%(w/v)的蔗糖溶液中還起到物質轉運加速劑的作用。研究表明當在初幹燥相中含有5%(w/w)叔丁醇時,其幹燥速率會加快,從而幹燥時間會縮短為原來的1/10。幹燥速率加快是由於針狀晶體的形成,這極大的降低了幹燥物塊的阻力。使用5%叔丁醇而使幹燥物塊的表麵積擴大了 13倍。

    叔丁醇本身並不會影響崩解溫度,但它加快升華速度可防止產品達到崩解溫度。因為在叔丁醇的存在下,水分在幹燥層的升華變快,降低了黏性而阻止了產品坍塌。

    水和權丁醇的升華速率受到叔丁醇濃度的影響。一般當濃度低於20%(w/w),水升華加快,超過20%(w/w)時,叔丁醇升華加快,在等於20%(w/w)者均升華。

    叔丁醇/水係統也應用於提高硫酸雙生黴素溶液的凍幹速率。但在這些係統中,需加人適當麥芽糖,才可生產出合格的硫酸雙生黴素凍幹製品。為縮短40%的幹燥時間和生產合格孔隙率的凍幹製品,需對活性成分、叔丁醇/水的比例、麥芽糖在製劑中的總量等進行優化。


    三、有機溶劑對凍幹產品的穩定性的影響

    采用有機溶劑可提高凍幹產品在低壓凍幹時的化學穩定性,這與溶劑的種類有關。其原因主要是有機溶劑的存在,可增大幹燥物塊的表麵積(約5倍),這可增加藥物分子間距離,故改善了藥物的化學穩定性。

    另外一個穩定性改善的例子是在頭孢唑啉鈉凍幹中使用異丙醇。異丙醇的使用有助於在冷凍相時形成無定形頭孢唑啉鈉晶體,使加熱升華時提高藥物的穩定性同時縮短產品的凍幹時間,減少了凍幹製品的坍塌。其他短鏈醇如甲醇、乙醇、正丙醇、丙酮也會改善頭孢唑啉鈉的凍幹穩定性。

    四、有機溶劑對重構性質的影響

    凍幹產品在加人合適的藥用溶劑後是否容易重構取決於許多因素,如凍幹產品的結構、坍塌的程度、在幹燥時發生的溫度升降、產品的表麵積、親水包衣的存在、幹燥骨架的均一性等都會影響其重構性質。一般采用叔丁醇/水係統為溶劑製得的乳糖和蔗糖的無定形產品,可很快重構。

    但應用有機溶劑應注意其可能會提取瓶中或包裝材料中的物質,尤其是使用矽化處理的管形瓶或瓶塞。有機溶劑會溶解或提取包裝材料中的矽油,提取的矽油會阻止製品的潤濕,導致製品很難被重構,引起重構溶液的混濁,超出了特殊物質或澄清度的要求。這種現象同樣發生在過濾、灌裝過程中,因為使用了矽化橡膠管和無菌過濾器。


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