注射用心肌肽(開地米丁)適應症可作為心髒外科手術圍術期心肌保護的輔助藥物。基於現有臨床研究結果顯示,在心髒外科手術圍術期使用心肌肽可改善心肌超微結構,但是心肌肽對於手術病人的整體獲益、心功能等情況的改善尚不明確。由於心肌肽是一種多肽,容易在生產過程中受到溫度、酸堿的影響,造成不同程度的變形,影響其純度及活性。在傳統的心肌肽的凍幹工藝中,使用原配方配製的溶液進行冷凍幹燥,該幹燥工藝不僅幹燥時間長達78小時,耗能,且批內質量偏差嚴重,部分凍幹品外觀差,廢品率高。
所以,如何在保證心肌肽品質不變的基礎上,大幅度降低其凍幹工藝時間、減小批內質量偏差成為目前心肌肽製品製藥業亟待解決的問題。
凍幹實施方案
針對現有技術存在的問題,通過創新心肌肽溶液配製工藝,提供一種注射用心肌肽的凍幹工藝。在心肌肽溶液配製過程中調整優化灌裝量以及凍幹工藝參數,包括以下因素:
(1)心肌肽溶液配製部分:灌裝量;
(2)預凍部分:預凍溫度、放樣前隔板溫度、預凍時間;
(3)凍幹時間部分:一次升華幹燥最快溫度點、一次升華高速段幹燥時間、一次升華慢速段幹燥時間、解吸幹燥時間;
(4)真空度部分:一次升華摻氣量。使注射用心肌肽冷凍幹燥時間大幅縮短,在冷凍幹燥過程中大幅減小批內質量偏差。
具體操作流程如下:
(1) 預處理待凍幹的心肌肽溶液,在原配製工藝基礎上調整灌裝量為3.4ml。將預處理好的心肌肽溶液分裝於10ml的低硼矽玻璃管製注射劑瓶,規格為20mg/瓶(按多肽計)。
(2)開啟糖心视频VLOG原神,放樣前調節擱板溫度為0.0℃。
(3)將預處理過的心肌肽溶液放入糖心视频VLOG原神,調節冷凍幹燥室溫度為-14.0℃,維持1小時。
(4)調節冷凍幹燥室溫度為-53.0℃,維持3個小時,將心肌肽溶液快速冷凍。
過產品預處理、凍幹條件調節等方式,實現注射用心肌肽的冷凍幹燥。從而在保證心肌肽原有的活性的基礎上,除去心肌肽中的水分,使其縮短幹燥時間,減小批內質量偏差。
(5)調節冷凝器溫度為-53.0℃,設備抽真空。所述真空條件為由40Pa緩慢遞減至20Pa,設定摻氣量為0.09mbar,用時20個小時。
(6)繼續調節冷凍幹燥室溫度,4小時由-53.0℃緩慢升至-28.0℃。5小時由-28.0℃緩慢升至-8.0℃。維持冷凍幹燥室溫度在-8.0℃7小時。3小時由-8.0℃緩慢升溫至0.0℃,真空條件下保持3小時。
(7)繼續調節冷凍幹燥室溫度,2小時由0.0℃緩慢升溫至45.0℃,真空條件下保持3小時。真空度設定在30Pa和10Pa之間來回跳動。最後冷凍幹燥室在45.0℃恒溫時抽極限真空。
(8)凍幹結束後在真空狀態下壓塞,然後凍幹樣品出倉,壓蓋。製得注射用心肌肽凍幹品。
通過產品預處理、凍幹條件調節等方式,實現注射用心肌肽的冷凍幹燥。從而在保證心肌肽原有的活性的基礎上,除去心肌肽中的水分,使其縮短幹燥時間,減小批內質量偏差。
使用凍幹技術方法簡單、工藝成熟可行、廢品率低,製備得到的注射用心肌肽外觀好(製品外觀純白,紋理、結構均一,無開裂,凍膠層現象;原製品顏色發黃,結構不均,有開裂、凍膠層現象)、內部呈細粉狀、含水量極低、質量穩定。本工藝可節省凍幹時間約25-30小時,提高工業化生產效率,減小批內質量偏差,降低廢品率。
凍幹設備推薦
糖心VLOG官方版网站原位糖心VLOGAPP导航Mercury係列0.1㎡、0.3㎡機型,不僅可以做凍幹處理,還能真正實現整個凍幹過程可控,使得樣品凍幹效率更高,能耗更低,凍幹的品質更佳,樣品結果均一性高,凍幹工藝的重複性好。另外,還可以實現凍幹工藝的摸索,優化,放大工藝,共晶點測試等。製冷係統采用自主研發混合製冷技術,可實現溫度更低,穩定性更好。不鏽鋼冷阱的冷凝溫度低達-80°C左右,凍幹倉真空度可達 0.2Pa。
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內置直立式不鏽鋼冷阱盤管,能夠更捕獲樣品凍幹過程中升華的水汽,使得凍幹倉裏的水汽更少,避免水汽在凍幹倉內形成內循環,讓倉體內的水汽液化成液滴附著在樣品,整個過程是放熱反應,如若處理不當會造成有些樣品融化、變質或坍塌等;
標配高精度皮拉尼真空計,保證真空度的準確性,能夠更好的完成凍幹實驗,最終實現品質、效率,能耗的平衡;
智慧化凍幹終點判定係統,可以預判凍幹完成時間點。可避免通過采樣檢測,外掛檢測等方式判斷凍幹是否完成,讓整個實驗過程省時,省心,省力。
預凍溫度可達-76℃,可充分保證樣品凍結狀態,做好樣品的預凍處理,也保證了諸如一些低共晶點樣品不會因為溫度不夠而融化或預凍不結實等問題。
隔板溫度範圍-55℃到55℃;更大的溫度調控範圍,為凍幹曲線摸索和優化,工藝放大提供便利條件,提供更大範圍的凍幹過程的隔板溫度調控,實現凍幹效率,包括探尋最佳的凍幹曲線等。
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