凍幹粉針劑是藥品研發中的一種應用較多的類型。凍幹粉針劑的製備需要在低溫下展開,非常適用於很多熱敏性物質,微生物、蛋白質等在凍幹製備過程中生物活性不會被改變,正是因為這些特點,近年來凍幹粉針劑在臨床上有著非常廣泛的應用,並具有非常廣闊的發展前景。同時,凍幹粉針劑在生產過程中對於凍幹工藝有著十分嚴格的要求,所以,必須要提高其質量技術應用規範性和有效性,使凍幹粉針劑生產質量得到保證。
凍幹粉針劑定義
凍幹粉針劑是指通過真空冷凍幹燥技術對無菌藥品溶液迅速降溫處理,並放置於真空加熱狀態,通過液體的升華特性將其中的水分去除,生產出凍結狀態下的無菌粉注射劑。目前,該技術在臨床中應用廣泛。
凍幹粉針劑特點
與常見粉劑以及水劑相比,凍幹粉劑有著非常好的穩定性,含水量低可以控製在0.01%以下,不會被水解。在進行凍幹粉針劑的生產時需要嚴格按照GMP規範中的無菌要求進行,避免被汙染。凍幹粉針藥品在實際應用中往往會較為均勻地分布在凍幹冰架內,從結構角度而言會在一定程度上增大藥物表麵積,起效速度快於一般的粉針,生物利用度有顯著提高。另外,凍幹粉針劑的科技含量相對較高,能夠通過一定的技術手段使藥物形成脂質體或者微囊化,作用於人體時迅速達到靶器官,還能夠起到控製釋放效果。生產過程中還可以結合實際需求對藥物生產工藝以及凍幹載體進行適當的調整,保證兩種藥物能夠在特殊條件下複合,並發揮協同作用,達到提高藥物治療效果的作用
凍幹粉針劑類藥品通常按照報批的生產工藝生產,根據報批處方配製後形成無菌藥液,按規格進行分裝/灌裝,之後放入真空冷凍幹燥設備進行凍幹。凍幹工藝大致可以分為以下幾個過程,分別為:預凍階段、一次升華階段、二次升華階段及後處理階段。
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預凍階段,預凍主要是對藥品進行定型,為之後的真空升華提供方便。需要冷凍幹燥處理的藥物,首先按照報批工藝標準要求製作為液體,之後在確定凍型時,做好物質含量的控製,理想的含量是10%-15%,增大藥品溶液表麵積或者降低藥品溶液厚度都能夠更好的發揮升華作用。在藥品預凍方麵一般以凍幹箱內預凍方式為主,將藥品直接放置在樣品艙,糖心VLOGAPP导航開始製冷。預凍工藝需要快速冷凍,如果冷凍速度過慢,冷凍過程中容易有較大冰晶出現,甚至會導致細胞死亡。另外,在實際冷凍時,晶體大小對藥品幹燥速度以及溶解速度同樣有著一定的影響,冷凍時冰晶控製越小,幹燥之後越能夠將藥品的結構反應出來。
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一次升華階段,屬於幹燥的第一階段,這一階段升華溫度與藥品的共熔點較為接近,如果藥品溫度與共熔點相比低出太多,那麽升華的速度會受到非常大影響,最終延長幹燥時間。
在冷凍幹燥過程中還需要做好凍幹箱內壓強(真空度)的控製,確保凍幹箱內的壓強處於合適的範圍,壓強過高或過低均不利於幹燥。
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二次升華階段,屬於幹燥的第二階段,該階段是藥品中冰升華之後藥品內部還會殘留少量水分,可以采用迅速加溫至最高允許溫度方式,這樣能夠將殘餘的少量水分有效去除,使解吸幹燥時間得到明顯減少。
為了減少幹燥時間,迅速升溫,還可以適當的改動板層傳熱,一般以控製箱內壓強方式為主,產品達到預設溫度後,先恢複真空,最大限度減少產品內殘餘水分。產品在生產過程中如果溫度達到上限,且上限溫度持續時間超過2h,那麽就能夠結束凍幹,閉合冷凝器以及凍幹箱閥門。如果此時凍幹箱內壓強有明顯升高,那麽需要提高重視,分析壓強升高的原因。
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後處理階段,在完成藥品的凍幹之後,對凍幹箱進行摻氣(釋放真空,摻入無菌幹燥的空氣)、全壓塞操作(如凍幹品為西林瓶加半壓塞物料時),之後出箱保存或進入下一工序。部分藥品可能會與控製中的物質發生反應,藥品性能改變,針對這部分藥品可以采取摻入氮氣替代空氣的方式。
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